סוף עידן הזריקות? הדור הבא של התרופות נגד השמנה

חברות התרופות הגדולות בעולם משקיעות מיליארדי דולרים בפיתוח תרופות חדשות, כאשר המטרה אינה רק להשיג ירידה גדולה יותר במשקל, אלא גם להפוך את הטיפול לנוח, מדויק ובטוח יותר עבור המטופלים.

הדור החדש של התרופות נשען על שלושה כיווני התפתחות מרכזיים. הראשון הוא מעבר הדרגתי מזריקות תת-עוריות לכדורים הניטלים דרך הפה. השני הוא פיתוח תרופות הפועלות על כמה מנגנונים הורמונליים במקביל, במטרה להגביר את יעילות הירידה במשקל ואת השפעתן המטבולית. השלישי הוא פיתוח טיפולים שיסייעו לשמור על מסת השריר במהלך הירידה במשקל, אתגר שהפך לאחד הנושאים המדוברים ביותר בתחום.

הקלה משמעותית

אחת הבשורות הגדולות ביותר עבור מטופלים היא המעבר הצפוי לטיפולים אוראליים. אף שהזריקות השבועיות הפכו את הטיפול לפשוט יחסית, עבור רבים עצם הצורך בהזרקה מהווה חסם להתמדה. כמו כן, חלק מהתרופות מחייבות אחסון בקירור ותנאי נטילה מסוימים, מה שמקשה על השימוש היומיומי. המעבר לכדורים עשוי להקל במיוחד על מטופלים שטסים לחו"ל, שכן אין צורך לדאוג לתנאי קירור בזמן זה. מסיבה זו, כמעט כל חברות הפארמה הגדולות משקיעות כיום בפיתוח כדורים שיוכלו להחליף את הזריקות.

החיסרון: ממחקרים עד כה עולה שהכדורים יעילים פחות בהפחתת משקל מאשר זריקות ומובילים להפחתה של 10%-15% ממשקל הגוף לעומת 18% ויותר בזריקות.

הכדור המתקדם ביותר כיום הוא אורפורגליפרון (Orforglipron) של חברת אלי לילי (Eli Lilly), שקיבלה את אישור ה-FDA באפריל האחרון. בניגוד לתרופות הפפטידיות הקיימות, מדובר במולקולה קטנה שאינה מבוססת על פפטיד, ולכן אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים או נטילה בצום. המשמעות היא טיפול פשוט ונוח יותר, שעשוי לאפשר נגישות רחבה יותר למטופלים ואף להפחית את עלויות ההפצה והאחסון. הטיפול אף מועמד השנה להיכנס לסל התרופות בישראל.

גם נובו נורדיסק (Novo Nordisk), שהובילה את מהפכת האוזמפיק, מפתחת גרסאות אוראליות מתקדמות יותר של התרופה. במקביל היא מקדמת את אמיקריטין (Amycretin), תרופה חדשנית המשלבת פעילות של ההורמון GLP-1 יחד עם הורמון האמילין. השילוב הזה נועד להגביר את תחושת השובע ולהאריך אותה, אם כי הדרך לאישור רגולטורי עדיין ארוכה.

"המעבר מזריקות לכדורים הוא הרבה יותר משינוי טכני, הוא עשוי לשנות את האופן שבו מטופלים מתייחסים לטיפול כולו", מסביר ד"ר רז הגואל, מנהל המרכז הרפואי לטיפול בהשמנה. "יש אנשים שהחשש ממחטים או הצורך להזריק לעצמם מהווים עבורם חסם משמעותי להתחלת טיפול או להתמדה בו. כמו כן, מטופלים רבים מנהלים אורח חיים דינמי, נוסעים לעבודה, טסים לחו"ל או יוצאים לחופשות, והאפשרות לקחת כדור פשוט במקום להסתובב עם זריקות ולדאוג לתנאי אחסון מתאימים עשויה להפוך את הטיפול לנוח ונגיש הרבה יותר. ככל שהטיפול משתלב טוב יותר בשגרת החיים, כך גדל גם הסיכוי שהמטופלים יתמידו בו לאורך זמן, וזה אחד הגורמים החשובים ביותר להצלחת הטיפול בהשמנה".

הרחבת מנגנוני הפעולה

במקביל למעבר לכדורים, אחת המגמות המרכזיות בפיתוח התרופות היא הרחבת מנגנוני הפעולה. בעוד שסמגלוטייד (החומר הפעיל באוזמפיק ובוויגובי) פועל על קולטן הורמונלי אחד (GLP-1) ומאונג'רו (Mounjaro) פועל על שני קולטנים GLP-1 ו-GIP, הדור הבא של התרופות שואף להפעיל כמה מערכות מטבוליות בו-זמנית.

התרופה שמסמלת יותר מכל את הכיוון הזה היא רטטרוטייד (Retatrutide) - גם היא של אלי לילי. מדובר בתרופה הפועלת על שלושה קולטנים: GLP-1, GIP וגלוקגון. בעוד שני הראשונים מגבירים את תחושת השובע ומפחיתים את צריכת המזון, הפעלת קולטן הגלוקגון מגבירה את הוצאת האנרגיה ומעודדת פירוק שומן. השילוב בין שלושת המנגנונים מאפשר השפעה מטבולית רחבה במיוחד.

המחקר המרכזי של התרופה הציג את התוצאות הטובות ביותר שנצפו עד היום בתחום זה. לאחר 68 שבועות איבדו המטופלים, שנטלו את המינון הגבוה של התרופה, כ-28.7% ממשקל גופם - ירידה ממוצעת של כ-32.3 ק"ג. גם מינון מעט נמוך יותר, של 9 מ"ג, היה אפקטיבי מאוד והוביל לירידה ממוצעת של 26% במשקל, שהם 29.1 ק"ג. מדובר בנתון המתקרב לתוצאות של ניתוחים בריאטריים (ניתוחים לקיצור קיבה).

רק לאחרונה פורסמו שני מחקרים חדשים על התרופה: במחקר הראשון נמצא שמבוגרים עם השמנת יתר וסוכרת שטופלו ברטטרוטייד איבדו בממוצע עד 20.8% ממשקל גופם לאחר 80 שבועות טיפול. מדובר באוכלוסייה שנחשבת בדרך כלל לקשה במיוחד לירידה במשקל. במחקר נוסף, מבוגרים עם השמנת יתר חמורה ומחלות לב וכלי דם, עם או ללא סוכרת, איבדו בממוצע כ-22.6% ממשקל גופם. בימים האחרונים חברת התרופות אלי לילי הודיעה כי בכוונתה להגיש ברבעון הראשון של 2027 בקשה לאישור ה-FDA.

גם נובו נורדיסק אינה נשארת מאחור ומפתחת את קאגריסמה (CagriSema), שמחברת בין סמגלוטייד לבין קגרילינטייד - מולקולה הפועלת בדומה להורמון הטבעי אמילין. השילוב נועד להעצים את תחושת השובע ולהפחית את צריכת המזון באמצעות שני מנגנונים משלימים ובכך לשפר עוד יותר את הירידה במשקל באמצעות פעולה בכמה מנגנונים פיזיולוגיים במקביל.

שינויים במראה הפנים

"ככל שאנחנו מבינים טוב יותר את המנגנונים של מחלת השמנה, כך גם התרופות הופכות ליעילות יותר", מסביר ד"ר הגואל. "הדור החדש של התרופות משקף את ההבנה שהשמנת יתר היא מחלה מורכבת, המערבת כמה מנגנונים ביולוגיים ולא מסלול אחד בלבד. לכן אנחנו רואים מעבר מתרופות הפועלות על קולטן יחיד או שניים לתרופות שמשפיעות על כמה מסלולים מטבוליים במקביל. המטרה היא לא רק להפחית את תחושת הרעב, אלא גם לשפר את הוצאת האנרגיה ואת חילוף החומרים, וכך להגיע לירידה משמעותית יותר במשקל ולשיפור רחב יותר בבריאות המטופל".

ככל שהתרופות הופכות יעילות יותר, מתחדדת גם אחת הסוגיות המרכזיות בתחום: לא רק אובדן מסת שריר, אלא גם השינויים במראה הפנים בעקבות ירידה מהירה במשקל, תופעה שזכתה לכינוי "פני אוזמפיק".

למעשה, אין מדובר בתופעת לוואי ייחודית של התרופה עצמה, אלא בתוצאה של ירידה משמעותית ומהירה במשקל, הגורמת לאובדן רקמת שומן בפנים. כתוצאה מכך, אצל חלק מהמטופלים הפנים עשויות להיראות רזות יותר, עם שקיעה של הלחיים, הדגשת קמטים ומראה מבוגר יותר.

כתוצאה מכך, חברות רבות מפתחות כיום טיפולים משלימים שמטרתם לשמר את מסת השריר במהלך הירידה במשקל. הרעיון הוא לשלב תרופות אלו עם טיפולי ההרזיה, כך שהמטופלים יאבדו בעיקר רקמת שומן תוך שמירה טובה יותר על מסת השריר.

אם גישה זו תוכיח עצמה, היא עשויה לשנות את הדרך שבה יוגדר בעתיד טיפול מוצלח: לא רק לפי מספר הקילוגרמים שיורדים, אלא גם לפי איכות הרכב הגוף לאחר הירידה.

לצד שתי מובילות השוק, אלי לילי ונובו נורדיסק, גם חברות פארמה נוספות מנסות לתפוס מקום משמעותי בשוק ההשמנה. פייזר (Pfizer) חזרה לתחום באמצעות השקעות אסטרטגיות משמעותיות. החברה רכשה את חברת הביוטכנולוגיה מטסרה (Metsera) ומקדמת פיתוח של ברוברנאטייד (Berobenatide) - תרופה הניתנת בזריקה חודשית.

אסטרהזניקה (AstraZeneca) בחרה באסטרטגיה שונה במקצת. החברה רואה בטיפול בהשמנה חלק מתפיסה רחבה של בריאות קרדיו-מטבולית. אחד הפיתוחים המרכזיים שלה הוא אלקוגליפרון (Elecoglipron), כדור יומי ממשפחת GLP-1 הנמצא במחקרים קליניים מתקדמים. בנוסף, החברה חתמה על שיתופי פעולה אסטרטגיים לפיתוח דור חדש של תרופות ארוכות טווח, במטרה לשלב ירידה במשקל עם הפחתת הסיכון למחלות לב, מחלות כליה וסיבוכים מטבוליים נוספים.

הזווית הישראלית

בתוך המרוץ העולמי אחר הורמונים חדשים, מגיעה גם זווית ישראלית ייחודית. חברת אפיטומי מדיקל (Epitomee Medical) פיתחה גישה שאינה מבוססת כלל על טיפול הורמונלי, אלא על התקן רפואי הנבלע כקפסולה שמשווקת על ידי חברת "רפא". לאחר בליעתה עם מים, הקפסולה נפתחת בקיבה ומשנה את צורתה למבנה תלת-ממדי התופס נפח ומפעיל לחץ עדין על דופן הקיבה. בכך היא מפעילה קולטנים מכניים המעבירים למוח תחושת שובע מוקדמת, ללא התערבות במנגנונים ההורמונליים של הגוף. לאחר הארוחה ההתקן מתפרק ומתפנה באופן טבעי.

גישה זו עשויה להתאים למטופלים שאינם מעוניינים בטיפול הורמונלי או למטופלים שאינם סובלים היטב את תופעות הלוואי של תרופות ממשפחת GLP-1, בעוד שהחידוש המשמעותי הוא שהטיפול מתאים למדד BMI 25 ומעלה.

"העובדה שכל כך הרבה חברות נכנסות כיום לתחום היא בשורה חשובה למטופלים. אנחנו מבינים היום שהשמנת יתר היא מחלה כרונית ומורכבת, ואין טיפול אחד שמתאים לכולם", מסביר ד"ר הגואל.

"בדיוק כפי שביתר לחץ דם או בסוכרת עומדות לרשותנו משפחות שונות של תרופות, כך גם בתחום ההשמנה נצטרך לדעת להתאים את הטיפול למאפיינים של כל מטופל - למחלות הרקע שלו, למידת ההשמנה, לתופעות הלוואי, לאורח החיים ולעיתים גם לשלב בין טיפולים שונים. ככל שמגוון האפשרויות יגדל, כך הרופאים שמטפלים בהשמנה יוכלו להציע טיפול מדויק ואישי יותר. בנוסף, התחרות בין החברות צפויה להגביר את הנגישות לטיפולים, ועם הזמן גם לתרום לירידת מחירים ולהרחבת הזמינות עבור יותר מטופלים".