מחקר חדש מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב חושף כי שני שינויים זעירים בלבד בחלבון Alpha-synuclein, המזוהה עם מחלת הפרקינסון, עשויים להסביר מדוע הגרסה האנושית פוגעת בתקשורת בין תאי עצב. זאת בעוד הגרסה של עכברים כמעט ואינה מזיקה. הממצאים מחזקים את ההבנה כי מחלות ניווניות עשויות להתחיל בשלב מוקדם הרבה יותר מכפי שסברו בעבר: לא רק במוות של תאי עצב, אלא בשלב מוקדם יותר של שיבוש התקשורת ביניהם. ממצאי המחקר פורסמו בכתב העת Neurobiology of Disease.
מחלת הפרקינסון מאופיינת במוות הדרגתי של תאי עצב במוח, אך בשנים האחרונות גוברת ההבנה כי אחד השלבים הראשונים בהתפתחות המחלה עשוי להיות פגיעה בסינפסות - נקודות המפגש בין תאי העצב שבהן הם מעבירים מסרים זה לזה. גישה מדעית הנקראת "ההשערה הסינפטית", טוענת שמחלות כמו פרקינסון עשויות להתחיל בפגיעה מוקדמת בתקשורת בין תאי עצב - עוד לפני שנגרם נזק מוחי נרחב.
החלבון Alpha-synuclein מוכר כאחד הגורמים המרכזיים המעורבים בפרקינסון ובמחלות ניווניות אחרות. ביטוי יתר של החלבון, הנגרם בין היתר מהכפלת הגן שלו או ממוטציות ברצף החלבון, עשוי להוביל להתפתחות המחלה.
במחקר החדש, שבוצע במעבדתו של פרופ' דניאל גיטלר מהמחלקה לפיזיולוגיה וביולוגיה תאית בפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, ביקשו החוקרים להבין מדוע הגרסה האנושית של החלבון Alpha-synuclein פוגעת בתקשורת בין תאי העצב, בעוד אותה הגרסה של החלבון הנמצאת אצל עכברים כמעט ואינה משפיעה. זאת למרות שהשתיים כמעט זהות מבחינה ביולוגית ונבדלות בשבע חומצות אמינו בלבד.
"העובדה שהחלבון האנושי והעכברי שונים זה מזה הייתה ידועה זה מזמן, אבל עד עכשיו לא היה מוכר הבדל תפקודי" מסביר פרופ' דניאל גיטלר. "הגילוי שהשפעתם על התקשורת במוח שונה היא מפתיעה, כיוון שלרוב יש דמיון תפקודי בין חלבונים הומולוגיים בבעלי חיים שונים".
לצורך המחקר, השתמשו החוקרים בתאי עצב מההיפוקמפוס, חלק במוח של עכברים שגודלו בתנאי מעבדה מבוקרים. לתאים הוחדרו גרסאות שונות של Alpha-synuclein, גרסה אנושית וגרסה "עכברית" ולצידן גם גרסאות כלאיים ששילבו מאפיינים של שתיהן. מטרת ההליך הייתה לבחון כיצד כל אחת מהגרסאות משפיעה על התקשורת בין תאי העצב.
באמצעות הדמיה פלואורסצנטית במיקרוסקופ, תוך שימוש בסמן גנטי בשם sypHy עקבו החוקרים אחר פעילות הסינפסות, איחוי ומחזור השלפוחיות הסינפטיות האחראיות להעברת אותות עצביים, וכן אחר אופן ארגונן בתוך תאי העצב, כדי להבין כיצד משתבשת העברת המסרים במוח.
ממצאי המחקר הראו כי פי שלושה עודף של Alpha-synuclein בגרסתו האנושית, כפי שמתרחש אצל חלק מהחולים בפרקינסון על רקע גנטי, החליש באופן משמעותי את הפעילות הסינפטית. כלומר, את יכולתם של תאי העצב להעביר מסרים זה לזה. העודף אף גרם לפיזור ולחוסר סדר של השלפוחיות הסינפטיות. לעומת זאת, כמות דומה של החלבון בגרסתו "העכברית" השפיע באופן חלש בהרבה ולא יצר פגיעה דומה בתפקוד הסינפסות.
באמצעות יצירת חלבוני "כלאיים" הצליחו החוקרים לזהות שתי חומצות אמינות בלבד D121 ו-N122 כאחראיות המרכזיות להבדל בין הגרסה האנושית לגרסה העכברית. כאשר החומצות הללו החולפו בחלבון האנושי באלו המופיעות בחלבון העכברי, הפגיעה בתקשורת בין תאי העצב נחלשה משמעותית. מנגד, הכנסת החומצות האנושיות לחלבון העכברי הפכה אותו לדומה בהרבה לגרסה האנושית מבחינת השפעתה על הפעילות הסינפטית.
"הממצאים שלנו מצביעים על הרצפים בחלבונים אלו שאחראים להבדל הפונקציונלי ביניהם. הצלבה עם ממצאים אחרים בספרות מחזק את התפיסה שהחלבון האנושי משרה תת-תפקוד סינפטי בשלביה הראשוניים של המחלה." מסכם פרופ' גיטלר.
ממצאים אלה מחזקים את "ההשערה הסינפטית", שלפיה מחלות כמו פרקינסון עשויות להתחיל בפגיעה מוקדמת בתקשורת בין תאי העצב, עוד לפני שנגרם נזק מוחי נרחב. זיהוי חומצות האמינו המשפיעות על פעילותו של החלבון Alpha-synuclein, לצד מיפוי עתידי של האופן שבו הגרסאות השונות שלו יוצרות קשרים עם חלבונים אחרים בתאי המוח, עשוי להעמיק את ההבנה של מנגנוני המחלה ושל התקדמותה. ידע זה עשוי בעתיד לסייע בזיהוי מוקדם יותר של המחלה ואף להוביל לפיתוח טיפולים ממוקדים שימנעו את הפגיעה בשלביה הראשונים וישנו את מהלך התפתחותה.
המחקר בוצע במעבדתו של פרופ' דניאל גיטלר במחלקה לפיזיולוגיה וביולוגיה תאית בפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן-גוריון בנגב וכלל את החוקרים: ד"ר אלכסנדרה סטבסקי, ד"ר דניאל סביליה- סאנצ'ס ממכון אילזה כץ למדע וטכנולוגיה בתחום הננומטרי באוניברסיטה וכן את חן ריבה, לירון סמואל, אליאור אדאווי ותומר אשכנזי. המחקר מומן על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF) והקרן הדו לאומית של ארה"ב- ישראל (BSF).
טעינו? נתקן! אם מצאתם טעות בכתבה, נשמח שתשתפו אותנו