חוקרים גילו כיצד לשלול מתאי סרטן את "כוח העל" שלהם

חוקרים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בארה"ב פיתחו גישה מהפכנית לטיפול בסרטןשאינה תוקפת ישירות את הגידולים, אלא שוללת מתאי הסרטן את יכולתם להסתגל ולהתנגד לטיפול. השיטה החדשה הגבירה משמעותית את השפעת הכימותרפיה בעכברי מעבדה עם סרטן שחלות אנושי, ובשילוב עם כימותרפיה הצליחה כמעט לחסל לחלוטין תאי סרטן בתרביות תאים.

"תאי סרטן הם אלופי ההסתגלות", מסביר פרופ' ואדים בקמן, שהוביל אתהמחקר. "הם יכולים להסתגל כמעט לכל דבר שמפעילים נגדם. קודם כל, הם לומדים להתחמק ממערכת החיסון. אחר כך, הם לומדים כיצד להסתגל לכימותרפיה, אימונותרפיה וקרינה. כשהם מתנגדים לטיפולים האלה, הם חיים זמן רב יותר ומפתחים מוטציות. לא יצאנו להרוג ישירות תאי סרטן. רצינו לקחת מהם את כוח העל שלהם - להסיר את היכולות המולדות שלהם להסתגל, להשתנות ולהתחמק".

החוקרים גילו שהמפתח ליכולת ההישרדות יוצאת הדופן של הסרטן טמון במבנה התלת-ממדי של הכרומטין - המכלול של RNA ,DNA וחלבונים בתוך גרעין התא. הכרומטין מאורגן באזורים צפופים הקובעים אילו גנים פעילים ואילו מושתקים, ומשמשים כמעין זיכרון של פעילות גנטית (transcriptional memory - בתרגום חופשי: זיכרון שעתוקי) שמנחה את התנהגות התא.

בתאים בריאים, הארגון הזה מוסדר היטב. אך בתאי סרטן, הארגון משתבש באופן שמעניק להם גמישות יתר - יכולת מוגברת להפעיל או להשתיק גנים במהירות כדי לשרוד תחת לחץ.

להפוך את הכימותרפיה ליעילה יותר - ולהפחית את הסבל

החוקרים פיתחו מודל חישובי כדי לבחון כיצד ארגון הכרומטין משפיע על הסיכוי של תא סרטני לשרוד כימותרפיה. כאשר הם יישמו את המודל על סוגי תאי סרטן שונים ומספר סוגים של תרופות כימותרפיות, הוא הצליח לחזות תוצאות הישרדות אפילו לפני תחילת הטיפול.

לאחר שזיהו את התפקיד המרכזי של מבנה הכרומטין בעמידות של תאי הסרטן, החוקרים בדקו מה יקרה אם ישנו את המבנה הזה בכוונה. במקום לפתח תרופות חדשות לגמרי, הם סרקו מאות תרכובות תרופתיות קיימות כדי לזהות כאלה המסוגלות לעצב מחדש את הסביבה הגרעינית באופן שמשפיע על אריזת הכרומטין. במסגרת המאמץ הזה, הם זיהו את סלקוקסיב (celecoxib), תרופה אנטי-דלקתית המאושרת על ידי ה-FDA שכבר נמצאת בשימוש קליני.

"מספר תרופות, כולל סלקוקסיב, יכולות לווסת כרומטין ולדכא גמישות", אמר בקמן. "עם גישה זו, אנחנו יכולים כעת לתכנן אסטרטגיות שעובדות בסינרגיה עם כימותרפיה או טיפולים קיימים אחרים. הממצא החשוב הוא הרעיון עצמו. התרופה הספציפית הזו רק מוכיחה את הנקודה".

בניסויים בתרביות תאים, השילוב של סלקוקסיב עם כימותרפיה סטנדרטית גרם לעלייה משמעותית במספר תאי הסרטן שמתו. לאחר שהוכיחו את יעילותה בתרביות תאים, הצוות רצה להדגים את הפוטנציאל של השיטה במערכת ביולוגית ריאליסטית יותר. הם שילבו פקליטקסל (תרופה כימותרפית נפוצה) עם סלקוקסיב בעכברי מעבדה עם סרטן שחלות אנושי. הניסויים חשפו שהשילוב הפחית את קצבי ההסתגלות של תאי הסרטן ושיפר את עיכוב צמיחת הגידול - בביצועים טובים יותר מפקליטקסל לבדו. למעשה, השילוב הכפיל את יעילות הטיפול.

החוקרים מאמינים שהאסטרטגיה החדשה יכולה להפוך את הכימותרפיה ליעילה יותר, ובכך לאפשר לרופאים לרשום מינונים נמוכים יותר של כימותרפיה למטופליהם. מינונים נמוכים יותר, אך עדיין יעילים, יכולים להפחית את הנטל של תופעות הלוואי הקשות של הכימותרפיה.

"כימותרפיה יכולה להיות כל כך קשה לגוף", אמר בקמן. "הרבה מטופלים, באופן מובן למדי, בוחרים לפעמים לוותר על כימותרפיה. הם לא רוצים לסבול כדי לחיות עוד כמה חודשים. אולי הפחתת הסבל הזה תשנה את המשוואה".

קוד המקור של זיכרון תאי

למרות שבקמן התמקד עד כה רק בסרטן, הוא סבור שוויסות מבנה הכרומטין עשוי להיות המפתח לטיפול במחלות מורכבות שונות, כולל מחלות לב ומחלות ניווניות. "במחלות רבות, תאים שוכחים מה הם אמורים לעשות", הסביר בקמן.

"מחלות רבות בעלות השפעה של המאה ה-21 קשורות, במידה רבה, לזיכרון תאי. לכל תא בגופנו יש כמה אלפי מתחמי (domains) כרומטין, שהם אלמנטים פיזיים ממשיים של זיכרון שעתוקי. המורכבות החישובית שמתרחשת בכל תא בודד שווה למחשב אפל משנת 1984. תאים שומרים על זיכרון במשך זמן רב, אבל הם יכולים גם לפתח זיכרונות מזויפים או לאבד זיכרונות. תאי סרטן לוקחים את זה לקיצוניות. אני חושב שמה שמצאנו כאן הוא קוד המקור של זיכרון תאי".

המחקר פורסם בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences.